Κατά τη διάρκεια των βυζαντινών χρόνων κι όταν ο Χριστιανισμός είχε εδραιωθεί ως επίσημη θρησκεία, το κρασί που χρησιμοποιούνταν παλιά για τις σπονδές στους θεούς, έγινε το κρασί της Θείας Μετάληψης, έγινε το Αίμα Του Θεανθρώπου. Ο Λυτρωτής,ο Σωτήρας των ανθρώπων αποκαλείται Άμπελος η αληθινή, ενώ οι μαθητές του και οι πιστοί, κληματίδες και σταφύλια. Ο αρχαίος θεός Διόνυσος συγκρούεται με τη νέα εποχή και εκβάλλεται από τις λατρευτικές εκδηλώσεις των πιστών. Από τις αρχές του 12ου αιώνα περίπου μ.Χ. ο Άγιος Τρύφων επωμίζεται τον ρόλο του προστάτη των αμπελοκαλλιεργειών και της γονιμότητας και η μνήμη του εορτάζεται με ιδιαίτερη λαμπρότητα στις 1 Φεβρουαρίου. Κατά την παλαιοχριστιανική εποχή (4ος – 6ος αιώνας μ.Χ.) το θέμα της αμπέλου (κληματίδα-βότρεις-αμφορείς ) απαντάται σε βασιλικά δαπέδων βασιλικών, εκκλησιαστικά σκεύη, με προφανή συμβολισμό, ενώ κατά τη βυζαντινή και μεταβυζαντινή εποχή, σε τοιχογραφίες, τέμπλα, ιερά άμφια κ.λ.π.    Οι μεγαλύτερες καλλιεργήσιμες εκτάσεις περιέρχονταν στην μοναστηριακή και εκκλησιαστική περιουσία.

Μαρτυρίες και αναφορές σε ιστορικά κείμενα μας πληροφορούν ότι η ταυτότητα της βυζαντινής οινικής παράδοσης ήταν η συνέχεια της αρχαιοελληνικής. Στην παράδοση αυτή παρουσιάζονται η δραστηριότητα των οινοπαραγωγών και των οινεμπόρων, η ιστορία των καπηλείων ( το αρχαίο ρήμα «καπηλεύω» σήμαινε κάνω εμπόριο), οι νομικές και εμπορικές διατάξεις ,οι συνθήκες που άνοιξαν το δρόμο για τον έλεγχο του κρασιού από τη Δύση. Οι αμπελουργοί, οι οινηγοί, οι κάπηλοι αποτελούσαν την αλυσίδα, όπου στηριζόταν ο μηχανισμός «παραγωγή-διακίνηση-κατανάλωση» του βυζαντινού κρασιού. Σε αντίθεση με τους αρχαίους προγόνους, η κατανάλωση του κρασιού γινόταν με διαφορετικό τρόπο. Προτιμούσαν το κρασί ανέρωτο και ζεστό σε αγγεία, το καταλληλότερο δε σκεύος ονομαζόταν καύκος.

Φημισμένοι υπήρξαν ακόμη και οι παλιοί Αγιορείτικοι Αμπελώνες. Μάλιστα, η συστηματική καλλιέργεια των αμπελιών είχε ως αποτέλεσμα, τον 10ο αιώνα , να υπάρχει αφθονία κρασιού στο Άγιο Όρος, και  να αρχίσει η εμπορία του πρώτα στη Θεσσαλονίκη και αργότερα η μεταφορά του με πλοία σε άλλες περιοχές της Μακεδονίας, στην Κωνσταντινούπολη και σε άλλες χώρες. Το κρασί αποθηκευόταν σε ειδικές αποθήκες μέσα στις μονές, τα βαγεναριά, και σε αντίστοιχες αποθήκες στα μετόχια των μονών σε όλη τη Χαλκιδική.

Με την εξάπλωση των Αρχαίων Ελλήνων το αμπέλι φτάνει στην Ιταλική χερσόνησο και στην Καμπανία, ενώ η Σικελία γίνεται κέντρο παραγωγής σταφυλιών. Περίπου το 600 π.Χ. οι Φοίνικες διέδωσαν την καλλιέργεια του στην Γαλλία και αργότερα οι Ρωμαίοι..

Οι δυσκολίες και τα προβλήματα που προέκυψαν κατά την περίοδο αυτή ήταν αρκετά, το κυριότερο δε η υψηλή φορολογία, που επέβαλε η τουρκική κυριαρχία,αλλά και η εχθρική στάση προς το κρασί, λόγω της μουσουλμανικής θρησκείας.Αυτό είχε σαν  αποτέλεσμα να περιοριστεί σημαντικά η ελληνική αμπελουργία.

Παρόλες τις αντιξοότητες η αμπελουργία και η οινοποιία δεν έσβησε και κατάφερε με την Απελευθέρωση να παρουσιάζεται δυνατή, έως ανθηρή. Ενδιαφέροντα στοιχεία αντλούμε από τα περιηγητικά κείμενα των ξένων που ταξίδεψαν στην Ελλάδα την περίοδο αυτή. Ο Τούρκος περιηγητής Εβλιά Τσελεμπή που περιηγήθηκε το 17ο αι. τη Μακεδονία σημείωνε ότι γύρω από τη Θεσσαλονίκη υπήρχαν 46.000 στρέμματα αμπέλια και σε ότι σε κάθε αμπελώνα υπήρχε και εντευκτήριο διασκέδασης.Ο γιατρός και βοτανολόγος Pierre Belon,μεγάλη περιηγητική φυσιογνωμία του 16ου αιώνα, στο ταξιδιωτικό οδοιπορικό του γράφει: « Οι Έλληνες θεωρούν ντροπή να νερώσουν το κρασί τους.Η οινοποσία αποτελεί σωστή ιεροτελεστία. Για να μην τους βλάψει το πιοτό έχουν πλάϊ τους μια στάμνα με νερό και πίνουν πότε –πότε μερικές γουλιές επειδή το κρασί φέρνει δίψα. Οι γυναίκες δεν παρακάθονται ποτέ στα γεύματα των ανδρών ». Η Mary Walker, που επισκέφθηκε τη δυτική Μακεδονία το 1860 επαινούσε τα κρασιά της Κοζάνης, της Νάουσας και της Καστοριάς για την ποιότητά τους.

Στα τέλη του 19ου αι. και στις αρχές του 20ου, η αμπελοκαλλιέργεια στην Ελλάδα δέχεται ένα σοβαρότατο χτύπημα. Το 1898, φυλλοξήρα προσέβαλε αρχικά ,τους αμπελώνες στην Μακεδονία και αργότερα επεκτάθηκε σ’ όλη την Ελλάδα. Ακολουθεί  σημαντική πτώση, ενώ η μόνη ελπίδα φαίνεται με την εγκατάσταση των προσφύγων από την Ανατολική Ρωμυλία, την ανατολική Θράκη και τον Πόντο, οι οποίοι μετέφεραν νέες ποικιλίες κλημάτων, και είχαν άλλες γνώσεις και εμπειρίες. Με τις προσπάθειες εμβολιασμού σε αμερικανικά υποκείμενα οι αμπελώνες σώθηκαν και οι Έλληνες αμπελουργοί κατόρθωσαν να ανακόψουν την πτωτική πορεία της αμπελοκαλλιέργειας και της οινοπαραγωγής.